A doença de parkinson (dp) é a segunda mais prevalente doença neurodegenerativa, afetando aproximadamente 1% da população acima dos 60 anos, e um aumento na incidência desta doença é esperado nos próximos anos em virtude do envelhecimento populacional. nos estágios iniciais da dp, um comprometimento de outras áreas cerebrais e vias de neurotransmissão além da dopaminérgica, que parecem ser responsáveis por prejuízos sensoriais (olfação), emocionais (depressão e ansiedade) e cognitivos (memórias operacionais e de procedimento). este estudo objetivou estudar o efeito neuroprotetor de alguns fármacos em relação às alterações bioquímicas e comportamentais induzidas pela administração de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (mptp) e também de 6-hidroxidopamina (6-ohda) in vitro, utilizados como modelos experimentais da dp. utilizamos fármacos estabilizadores do humor, lítio (li) e valproato (vpa), bem como o inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a (hmg-coa) redutase da síntese do colesterol, a atorvastatina (ator) e um antagonista dos receptores a2a para adenosina (sch58261), além de camundongos com deleção gênica do receptor a2a para adenosina. o prétratamento com li (47,5 mg/kg) ou vpa (200 mg/kg) por via intraperitoneal (i.p.) durante 7 dias consecutivos previniu os prejuízos olfatórios induzidos pela administração intranasal (i.n.) do mptp em camundongos no teste de discriminação olfatória e também nos déficits de memórias de curto prazo, avaliadas pelos testes de reconhecimento social e esquiva inibitória. apesar da ausência de respostas do tipo depressiva na dose de mptp (0,1 mg/narina), o tratamento com li e vpa demonstrou um perfil característico de antidepressivos, reduzindo o tempo de imobilidade no teste do nado forçado. além disso, li e vpa impediram a depleção de dopamina no estriado e bulbo olfatório de ratos após a infusão i.n. de tratamento via oral com ator (10 mg/kg por 7 dias) previniu os prejuízos na memória social e comportamentos do tipo depressivo induzidos pela administração i.n. de mptp (1 mg/narina). além disso, o tratamento com ator foi capaz proteger os camundongos contra os prejuízos motores e degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra observados 21 dias após a infusão do mptp. nenhuma alteração significativa em memórias espaciais de longo prazo e marcadores neuroinflamatórios foi observada 21 dias após a infusão i.n. do mptp. adicionalmente, padronizamos um modelo in vitro de toxicidade induzida por 6-ohda em fatias do hipocampo, estriado e córtex cerebral, e o efeito neuroprotetor da ator também foi avaliado. a incubação com 6-ohda reduziu a viabilidade celular nas regiões cerebrais do hipocampo, estriado e córtex. a incubação com ator ou mk-801 (antagonista dos receptores para glutamato do tipo nmda) per se não alterou a viabilidade celular. observou-se uma prevenção na redução de viabilidade celular após incubação de ator + 6-ohda no hipocampo, estriado e córtex. observou-se ainda um efeito sinérgico na incubação de ator + mk-801 frente à toxicidade induzida por 6-ohda. por fim, o envolvimento dos receptores a2a (a2ar) nas alterações comportamentais e bioquímicas induzidas pela administração i.n. de mptp foi avaliado. demonstramos que o bloqueio farmacológico e/ou gênico dos a2ar pode atenuar prejuízos comportamentais relacionados a memórias de curto prazo e de procedimento, bem como a degeneração de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal de camundongos induzidos pela administração i.n. de mptp. em conjunto, os resultados do presente estudo contribuem com o avanço no conhecimento acerca dos mecanismos bioquímicos associados ao processo neurodegenerativo da dp, além de sugerirem o li, vpa, ator e antagonistas de a2ar como potenciais agentes neuroprotetores, sendo úteis no tratamento dos sintomas motores e não-motores da dp.