O malation é um composto tóxico pertencente à classe dos pesticidas organofosforados (of) que tem como mecanismo primário de ação inibir a enzima acetilcolinesterase (ache), levando à clássica síndrome colinérgica. no entanto, estudos vêm demonstrando que a neurotoxicidade decorrente da exposição crônica a esta classe de pesticidas pode ocorrer sem sintomas colinérgicos antecedentes e parece não depender da inibição da enzima ache. quanto ao tratamento da intoxicação aguda por esses compostos, a eficácia das oximas clinicamente disponíveis (por exemplo, pralidoxima), utilizadas para reativar a ache inibida, tem sido questionada. dessa forma, o primeiro objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da pralidoxima e de uma oxima experimental (k074) na reativação da ache após exposição aguda ao malation, bem como na prevenção de possíveis alterações bioquímicas relacionadas com o estresse oxidativo induzidas pelo malation, utilizando camundongos swiss. o malation (1,25 g/kg, s.c.) induziu uma diminuição significativa da atividade da ache no córtex pré-frontal, hipocampo e sangue dos animais 24 h após uma única injeção. após os tratamentos com as oximas (1/4 da dl50, i.m., 6 h após a exposição ao malation), foi observado que a pralidoxima (66 mg/kg) foi capaz de reverter significativamente a inibição da ache sanguínea, enquanto que a oxima k074 (5,8 mg/kg) não teve efeitos de reativação em relação à enzima sanguínea. interessantemente, ambas as oximas testadas foram incapazes de reativar a ache inibida pelo malation no córtex pré-frontal e no hipocampo após a injeção intramuscular ou intracerebroventricular (1/4 de dl50, 6 h após a exposição ao malation). os parâmetros bioquímicos relacionados com o estresse oxidativo (atividade das enzimas glutationa peroxidase, glutationa redutase e catalase, bem como os níveis de peroxidação lipídica) não foram afetados nos animais tratados com malation, oximas ou atropina. no entanto, quando a pralidoxima e k074 foram administradas por via intramuscular 6 h após a exposição ao malation, estas oximas foram capazes de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes no córtex pré-frontal e hipocampo. estes resultados indicam que as atividades da ache periférica e central não estão necessariamente correlacionadas após o tratamento com malation/oximas, além disso, considerando que os tratamentos disponíveis na clínica para a intoxicação com malation não parecem eficazes, este estudo reforça a necessidade de busca por novos reativadores da ache capazes de reativar eficientemente a enzima sanguínea e cerebral após o envenenamento com malation. o próximo objetivo do trabalho foi investigar os efeitos de administrações repetidas (ao longo de um período de 15 dias) com doses de malation que não causam toxicidade colinérgica, sobre o desempenho cognitivo (relacionado à memória), bem como alterações bioquímicas no hipocampo de camundongos adultos. os tratamentos com malation (30 e 100 mg/kg, pela via subcutânea) não afetaram o peso corporal dos animais durante o período experimental, além disso, não foram observados sinais evidentes de toxicidade colinérgica durante todo o período de tratamento. apenas a dose de 100 mg/kg de malation foi capaz de inibir significativamente a atividade da ache hipocampal após um período de tratamento de 15 dias; no entanto, esta inibição não produziu sinais aparentes de toxicidade. ao final do tratamento de 15 dias, os animais expostos ao malation (30 e 100 mg/kg) mostraram uma diminuição significativa na capacidade de memória espacial, a qual foi acompanhada por uma diminuição da atividade do complexo i mitocondrial, aumento da expressão das proteínas pró-apoptóticas bax e bak, bem como ativação astroglial no hipocampo. por outro lado, os níveis de sinaptofisina (marcador de sinapses), de colina acetiltransferase (marcador de neurônios colinérgicos) e de aquaporina4 (proteína associada com disfunção da barreira hematoencefálica) não foram alterados pelo tratamento com malation. o déficit no teste de memória espacial de curto prazo causado pela exposição dos animais a 30 mg/kg de malation, dose que não causou inibição da atividade da ache hipocampal, indica a possibilidade de acontecimentos não colinérgicos relacionados com a modulação da performance cognitiva nestes animais. a partir dos resultados obtidos neste trabalho, sugere-se que o mecanismo envolvido no déficit de memória induzido pela exposição ao malation pode ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação sinérgica entre disfunção mitocondrial e processos neuroinflamatórios. finalmente, a partir de estudos in vitro com cultura primária de neurônios corticais, investigou-se os possíveis mecanismos que precedem a morte celular induzida pela exposição prolongada ao malaoxon. o tratamento com malaoxon 100 μm foi capaz de causar significativa morte das células corticais no dia in vitro 6 (6div) e significativa inibição da atividade da ache nos tempos que precederam a morte celular (0,5 h; 24 h e 48 h). além disso, observou-se um aumento significativo da produção de espécies reativas de oxigênio e uma diminuição do potencial de membrana mitocondrial nos primeiros 60 min de exposição das células a 100 μm de malaoxon. o pré-tratamento das culturas com o antioxidante ácido ascórbico foi capaz de proteger parcialmente, embora significativamente, da morte celular induzida pela exposição prolongada ao malaoxon. os nossos resultados indicam que a morte das células neuronais corticais expostas ao malaoxon pode estar associada com indução de estresse oxidativo. no entanto, estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos com a toxicidade do malaoxon neste tipo de cultura, bem como a participação da ache nestes eventos.