Dados clínicos e pré-clínicos têm demonstrado que o ácido ascórbico possui propriedades antidepressivas. o presente estudo investigou o envolvimento dos receptores n-metil d-aspartato (nmda), da via da l-arginina-óxido nítrico-gmpc e dos canais de k+ no efeito tipo-antidepressivo do ácido ascórbico no teste da suspensão pela cauda (tsc). adicionalmente avaliamos os efeitos comportamentais e bioquímicos deste composto em camundongos submetidos ao estresse de contenção e estresse crônico imprevisível. o efeito anti-imobilidade do ácido ascórbico (1 mg/kg) no tst foi prevenido pelo pré-tratamento dos camundongos com nmda (0,1 pmol/sítio), l-arginina (750 mg/kg) ou sildenafil (5 mg/kg). adicionalmente, a combinação de mk-801 (0,001 mg/kg), 7-nitroindazol (25 mg/kg) e 1h-[1,2,4]oxadiazole[4,3-a]quinoxalin-1-ona (odq) (30 pmol/sítio) com uma dose sub-ativa de ácido ascórbico (0,1 mg/kg) produziu um efeito do tipo-antidepressivo sinérgico no tsc. a administração de uma dose sub-ativa de ácido ascórbico (0,1 mg/kg) combinada com doses sub-ativas de inibidores de canais de k+ (tea, glibenclamida, caribdotoxina ou apamina), produziu um efeito tipo-antidepressivo sinérgico no tsc em camundongos, enquanto o tratamento dos animais com ativadores de canais de k+ (cromacalim e minoxidil) reverteu o efeito tipo-antidepressivo de uma dose ativa de ácido ascórbico (1 mg/kg). da mesma forma, a administração de cromacalim reverteu o efeito tipo-antidepressivo sinérgico resultante da administração combinada de ácido ascórbico e 7-nitroindazol. a exposição dos camundongos ao estresse de contenção agudo (7 horas) ou estresse crônico imprevisível (14 dias) aumentou o tempo de imobilidade dos animais no teste do nado forçado (tnf) e tsc, respectivamente, além de causar um dano oxidativo no córtex cerebral e hipocampo dos mesmos, efeitos que foram revertidos pela administração de ácido ascórbico nas doses de 1 mg/kg (estresse de contenção) e 10 mg/kg (estresse imprevisível). em conjunto, nossos resultados sugerem que o efeito tipo-antidepressivo do ácido ascórbico no tsc é dependente do bloqueio dos receptores nmda, da inibição da síntese de no/gmpc e inibição dos canais de potássio. além disso, o ácido ascórbico desempenha um importante efeito antidepressivo em modelos animais de depressão induzida por estresse, pelo menos em parte, devido ao seu papel antioxidante.