A agmatina é uma amina catiônica endógena cuja ação antidepressiva é reportada em diversos estudos nos últimos anos. o presente estudo investigou o efeito do tratamento agudo com agmatina no teste da suspensão pela cauda (tsc) em camundongos, um modelo animal preditivo, amplamente utilizado na investigação de novos compostos com ação antidepressiva. o tratamento oral com agmatina em baixas doses (0,001, 0,01, 0,1 e 1 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no tsc confirmando seu efeito tipo-antidepressivo neste teste. além disso, considerando a estreita relação entre inflamação e depressão, e a necessidade de investigar o potencial antidepressivo dessa amina em modelos animais de depressão, foi investigado o efeito da agmatina em um modelo que induz um comportamento tipo-depressivo nos animais após administração do fator de necrose tumoral (tnf-α). a administração intracerebroventricular (i.c.v.) de tnf-α (0,001 fg/sítio) promoveu um aumento no tempo de imobilidade dos animais no tsc, caracterizando um comportamento tipo-depressivo, que foi prevenido pelo tratamento com agmatina (0,0001, 0,1 e 1 mg/kg). adicionalmente, foi avaliado o envolvimento dos sistemas monoaminérgicos, glutamatérgico e da via l-arginina-óxido nítrico no efeito antidepressivo da agmatina no modelo de comportamento tipo-depressivo induzido por tnf-α no tsc. em animais que não receberam tnf-α, foi observado que a administração de agmatina em uma dose sub-ativa (0,0001 mg/kg) combinada com doses sub-ativas de fluoxetina (5 mg/kg, p.o., inibidor seletivo da recaptação de serotonina), imipramina (0,1 mg/kg, p.o., inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina/antidepressivo tricíclico), bupropiona (1 mg/kg, p.o, inibidor da recaptação de dopamina, com atividade na recaptação de noradrenalina), mk-801 (0,001 mg/kg, p.o., antagonista não competitivo de receptores nmda) ou 7-nitroindazol (7-ni) (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronal), foi capaz de produzir um efeito tipo-antidepressivo sinérgico. todas essas administrações, inclusive o pré-tratamento com agmatina, antidepressivos, mk-801 e 7-ni isoladamente em suas doses sub-ativas, foram capazes de prevenir o aumento do tempo de imobilidade dos animais induzido pela administração de tnf-α. nenhuma alteração locomotora dos animais foi verificada no teste do campo aberto. considerando a relação bem estabelecida entre as citocinas pró-inflamatórias e apoptose, além do potencial anti-apoptótico da agmatina e dos antidepressivos convencionais, foi investigado o envolvimento de vias de sinalização que regulam neuroplasticidade e sobrevivência celular: proteína anti-apoptótica bcl-2, proteína pró-apoptótica bax e glicogênio sintase cinase 3β (gsk-3β) sobre o efeito antidepressivo da agmatina no modelo do tnf-α. nenhuma alteração significativa na expressão das proteínas bax e bcl-2 e fosforilação de gsk-3β (ser9) foram observadas por western blot. nosso conjunto de resultados demonstrou que o efeito antidepressivo da agmatina parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação com os sistemas serotonérgico, noradrenérgico, dopaminérgico, pelo antagonismo de receptores nmda e inibição da síntese de óxido nítrico, indicando que esta amina catiônica pode se constituir em uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão associada à inflamação.