Os tratamentos farmacológicos disponíveis para a depressão demandam semanas para surtir efeito e podem causar efeitos adversos aos pacientes. assim, há uma constante necessidade de desenvolver terapias alternativas de ação mais rápida, segura e efetiva. o exercício físico apresenta efeitos benéficos sobre diversas doenças e distúrbios neurológicos como parkinson, alzheimer, depressão e declínio de funções cognitivas. a creatina, um composto endógeno ou obtido pela ingestão de alguns alimentos possui propriedade antidepressiva. nosso grupo demonstrou que a administração aguda de creatina em camundongos apresentou efeito tipo-antidepressivo num teste preditivo (teste do nado forçado, tnf). o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito tipo-antidepressivo da terapia combinada de creatina com exercício físico e avaliar a expressão de neurotrofinas no hipocampo de camundongos. para alcançar este objetivo, foram desenvolvidas as seguintes etapas: i) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico por 14 dias com creatina ou fluoxetina; ii) analisar amostras do hipocampo destes animais para verificar seus efeitos sobre a expressão de neurotrofinas (bdnf, vegf e fgf-2); iii) verificar o efeito tipo-antidepressivo em camundongos submetidos ao exercício físico prolongado (14, 21 e 28 dias); iv) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico (14 dias) da terapia combinada de creatina ou fluoxetina junto com exercício físico (14 dias); v) analisar amostras do hipocampo dos animais tratados com a terapia combinada de antidepressivos e exercício físico para determinar a expressão das neurotrofinas. o tratamento (por via oral) de camundongos durante 14 dias com fluoxetina (1 e 10 mg/kg) ou creatina (0,1 e 1 mg/kg) apresentou efeito tipo-antidepressivo no tnf. fluoxetina na dose de 10 mg/kg ou creatina na dose de 1 mg/kg administradas por 14 dias aumentaram o imunoconteúdo de bdnf, mas não alteraram o de vegf e fgf-2. a expressão gênica de bdnf (rnam, determinada por reação em cadeia da polimerase em tempo real, qrt-pcr) foi aumentada somente pela fluoxetina. o tratamento com fluoxetina ou creatina não alterou significativamente a expressão gênica de vegf e de fgf-2. para avaliar os efeitos do exercício físico, os animais foram submetidos por 14, 21 e 28 dias a uma esteira durante 40 minutos/dia, em velocidades de 6, 8, 10 e 12 metros/minuto, na primeira, segunda, terceira e quarta semana, respectivamente. os animais exercitados durante 21 e 28 dias apresentaram um efeito tipo-antidepressivo no tnf. na última etapa, os camundongos foram submetidos à terapia combinada de fluoxetina ou creatina associada ao exercício físico durante 14 dias, em doses e tempos que não mostraram efeito tipo-antidepressivo. a terapia combinada de exercício físico com doses subativas de fluoxetina (0,1 mg/kg) ou creatina (0,01 mg/kg) produziram um efeito sinérgico comportamental no tnf. assim, estes dados sugerem que o tratamento com doses menores de fluoxetina com exercício físico pode ser uma terapia alternativa no tratamento da depressão. adicionalmente, a terapia combinada de exercício e creatina aumentou a expressão protéica e gênica de bdnf no hipocampo. os resultados indicam que a creatina associada ao exercício físico poderia atuar aumentando a transcrição, tradução e clivagem de bdnf. em conclusão, estes dados mostram que a creatina aumenta a expressão de bdnf e que as terapias combinadas poderiam ser alternativas potenciais para o tratamento da depressão.